中药药物性急性肾损伤的网络毒理学及免疫机制研究

杨硕; 栾相佳; 王连心

doi:10.13288/j.11-2166/r.2024.22.011

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

中药药物性急性肾损伤的网络毒理学及免疫机制研究

实验研究 | 更新时间：2024-11-12

- 中药药物性急性肾损伤的网络毒理学及免疫机制研究
- Studies on the Network Toxicology and Immunological Mechanism of Chinese Herbal Medicine-Induced Acute Kidney Injury
- 中医杂志 2024年65卷第22期页码：2347-2357
- 作者机构：
  
  1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京市东城区东直门内南小街16号，100700
  2.中国中医科学院广安门医院
- 作者简介：
  
  wlxing@126.com
- 基金信息：
  
  国家重点研发计划(2022YFC3502004);国家自然科学基金(81973982);国家药品监督管理局药品监管科学体系建设重点项目(RS2024Z008)
- DOI：10.13288/j.11-2166/r.2024.22.011
  中图分类号：
- 收稿：2024-06-19，
  
  修回：2024-09-15，
  
  纸质出版：2024-11-17
- 稿件说明：
移动端阅览
杨硕,栾相佳,王连心.中药药物性急性肾损伤的网络毒理学及免疫机制研究[J].中医杂志,2024,65(22):2347-2357.

YANG Shuo,LUAN Xiangjia,WANG Lianxin.Studies on the Network Toxicology and Immunological Mechanism of Chinese Herbal Medicine-Induced Acute Kidney Injury[J].Journal of Traditional Chinese Medicine,2024,65(22):2347-2357.
杨硕,栾相佳,王连心.中药药物性急性肾损伤的网络毒理学及免疫机制研究[J].中医杂志,2024,65(22):2347-2357. DOI： 10.13288/j.11-2166/r.2024.22.011.

YANG Shuo,LUAN Xiangjia,WANG Lianxin.Studies on the Network Toxicology and Immunological Mechanism of Chinese Herbal Medicine-Induced Acute Kidney Injury[J].Journal of Traditional Chinese Medicine,2024,65(22):2347-2357. DOI： 10.13288/j.11-2166/r.2024.22.011.

摘要

目的

挖掘导致药物性急性肾损伤（DI-AKI）的潜在中药成分/中药并分析其致DI-AKI的可能机制，进一步探索中药导致DI-AKI与免疫系统的相关性。

方法

采用网络毒理学研究方法，通过DisGeNET、MalaCards、TTD、OMIM数据库收集DI-AKI相关靶点，再通过本草组鉴数据库、中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平台、PubMed进行中药导致DI-AKI成分筛选，选择口服生物利用度（OB）值≥20%的致DI-AKI中药成分，通过中药系统毒理学数据库筛选致DI-AKI的中药。使用Cytoscape v3.9.1构建DI-AKI靶点-中药成分-中药网络，计算该网络的拓扑属性得到关键的靶点、致DI-AKI中药成分及对应中药，对核心子网络靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析，并使用免疫浸润分析及孟德尔随机化分析探索中药导致的DI-AKI与免疫系统的相关性。

结果

筛选出OB≥20%的致DI-AKI中药成分22个，其中生物碱类成分最多有5个，其次为蒽醌类和二萜类成分各3个。最终共收集到21味潜在的致DI-AKI中药，其中含马兜铃酸/马兜铃内酰胺类中药成分如朱砂莲、关木通、广防己、青木香等是导致DI-AKI的主要中药。TNF、TP53、IL6、HIF1A、BCL2等10个基因是DI-AKI发生发展过程中的枢纽基因。对核心子网络29个靶点GO功能富集发现上皮细胞增殖、凋亡信号通路的调控、血管生成、缺氧和氧化应激、血管生成等显著富集。KEGG通路中信号转导通路富集到了23个靶点和17条通路。免疫浸润分析结果显示，致DI-AKI中药与常规树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等呈正相关，而与CD4

初始T细胞、CD8

初始T细胞、未成熟的树突状细胞等呈负相关。孟德尔随机化分析结果显示，CD14

、CD16

单核细胞上的CD64可能成为急性肾损伤的危险因素，T细胞依赖性的CD4

T细胞上的抗原受体为急性肾损伤的保护因素。

结论

通过网络毒理学研究逆向推导出了21个潜在的致DI-AKI中药，其机制可能与氧化应激、自噬、凋亡等激活免疫系统导致炎症反应密切相关。中药导致DI-AKI的免疫机制可能与常规树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的升高和自然杀伤T细胞、辅助性T细胞等免疫细胞的下降有关，单核细胞与急性肾损伤也有因果关系。

Abstract

Objective

To explore potential herbal components/Chinese herbal medicines （CHM） leading to drug-induced acute kidney injury （DI-AKI） and analyse the possible mechanisms of DI-AKI， and to further explore the correlation between DI-AKI caused by Chinese herbal medicines and the immune system.

Methods

Using network toxicology research methods， DI-AKI-related targets were collected through DisGeNET， MalaCards， TTD， and OMIM databases， and then screened CHM components that caused DI-AKI through HERB database， China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， Wanfang Data Knowledge Service Platform， Wikipedia Chinese Journal Service Platform， and PubMed， selected with an oral bioavailability （OB） value ≥20%， and screened CHM caused DI-AKI through traditional Chinese medicine system toxicology database. Cytoscape v3.9.1 was used to construct a DI-AKI target-CHM component-CHM network， and the topological properties of the network were calculated to obtain the key targets， DI-AKI-causing CHM components and the corresponding CHM， and the core sub-network targets were subjected to GO function and KEGG pathway enrichment analyses were conducted. The correlation between DI-AKI caused by CHM and the immune system was also explored using immune infiltration analysis and Mendelian randomisation analysis.

Results

There are 22 CHM components causing DI-AKI with OB ≥ 20% were identified， among which alkaloids are the most abundant contained in 5 CHM components， followed by anthraquinones and diterpenes contained in 3 CHM components each. A total of 21 CHMs causing DI-AKI were finally collected， among which CHMs containing components of aristolochic acid/aristolactam such as Zhusha （

Cinnabaris

）， Guanmutong （

Isotrema manshuriense

）， Guangfangji （

Isotrema fangchi

） and Qingmuxiang （

Inula helenium L.

） were the main CHMs leading to DI-AKI. Ten genes including TNF， TP53， IL6， HIF1A， and BCL2 were the pivotal genes in the development of DI-AKI. GO functional enrichment of 29 targets in the core sub-network revealed significant enrichment in epithelial cell proliferation， regulation of apoptotic signalling pathways， angiogenesis， hypoxia and oxidative stress， and angiogenesis. Signal transduction pathways in the KEGG pathway were enriched to 23 targets and 17 pathways. The results of immune infiltration analysis showed that CHMs causing DI-AKI were positively correlated with

conventional dendritic cells， macrophages， and neutrophils， and negatively correlated with CD4

initial T cells， CD8

initial T cells， and immature dendritic cells. Mendelian randomisation analysis showed that CD64 on CD14

and CD16

monocytes may be a risk factor for acute kidney injury， and T-cell-dependent antigen receptor on CD4

T cells is a protective factor for acute kidney injury.

Conclusion

Network toxicology studies identified 21 potential CHMs associated with DI-AKI， suggesting that their mechanisms may be closely linked to immune system activation through oxidative stress， autophagy， and apoptosis， which lead to inflammatory responses. The immune mechanism of DI-AKI induced by CHMs may involve elevated levels of immune cells， such as conventional dendritic cells， macrophages， and neutrophils， alongside a decline in natural killer T cells， helper T cells （types I and II）， and monocytes， which have shown a causal relationship with acute kidney injury.he study provide a theoretical support for the study of CHM causing DI-AKI and also offer references for the CHM safety precise study and pharmacovigilance.

关键词

Keywords

references

国家慢性肾病临床医学研究中心，中国医师协会肾脏内科医师分会，中国急性肾损伤临床实践指南专家组 . 中国急性肾损伤临床实践指南［J］. 中华医学杂志， 2023 ， 103 （ 42 ）： 3332 - 3366 .

XU X ， NIE S ， LIU Z ， et al . Epidemiology and clinical correlates of AKI in Chinese hospitalized adults ［J］. Clin J Am Soc Nephrol ， 2015 ， 10 （ 9 ）： 1510 - 1518 .

王俊锋 . 2007—2014年我国药物性急性肾损伤文献调查与分析［J］. 临床误诊误治， 2014 ， 27 （ 10 ）： 54 - 57 .

胡欣燕，李璐，郭桂明 . 高警示中药品种的安全性分析和归纳［J］. 中国初级卫生保健， 2021 ， 35 （ 5 ）： 6 - 8 .

KUMAR S . Cellular and molecular pathways of renal repair after acute kidney injury ［J］. Kidney Int ， 2018 ， 93 （ 1 ）： 27 - 40 .

RADI ZA . Immunopathogenesis of acute kidney injury ［J］. Toxicol Pathol ， 2018 ， 46 （ 8 ）： 930 - 943 .

ORRÙ V ， STERI M ， SIDORE C ， et al . Complex genetic signatures in immune cells underlie autoimmunity and inform therapy ［J］. Nat Genet ， 2020 ， 52 （ 10 ）： 1036 - 1045 .

HAO X ， REN C ， ZHOU H ， et al . Association between circulating immune cells and the risk of prostate cancer： a mendelian randomization study ［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2024 ， 15 ： 1358416 . doi： 10.3389/fendo. 2024. 1358416 http://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1358416 .

DIGBY JLM ， VANICHAPOL T ， PRZEPIORSKI A ， et al . Evaluation of cisplatin-induced injury in human kidney organoids ［J］. Am J Physiol Renal Physiol ， 2020 ， 318 （ 4 ）： F971 - F978 .

商海涛，庞欣欣，张晴晴，等 . 中草药致肾损伤及其相关成分毒性机制研究进展［J］. 医药导报， 2021 ， 40 （ 9 ）： 1210 - 1215 .

周祯祥，吴庆光 . 中药学［M］. 北京：中国中医药出版社， 2023 ： 28 - 30 .

国家药典委员会 . 中华人民共和国药典：一部［M］. 北京：中国医药科技出版社， 2020 .

黄伟，赵燕，孙蓉 . 吴茱萸不同组分对小鼠急性毒性试验比较研究［J］. 中国药物警戒， 2010 ， 7 （ 3 ）： 129 - 134 .

蔡浙毅，周锦明，葛缘仁 . 中药木通、防己、益母草对肾功能和肾组织形态影响的实验研究［C］//中国中西医结合学会. 全国第七届农村基层中西医结合学术暨工作交流会论文集 . 上海：中国中西医结合学会， 2002 ： 6 .

何倩倩，刘畅，权伟，等 . 基于网络毒理学和实验验证探讨山豆根致大鼠肾毒性机制［J ］. 中国药理学通报， 2023 ， 39 （ 4 ）： 766 - 773 .

刘学楠，贾娅倩，华永丽，等 . 苦豆子不同提取物对小鼠急性毒性的“谱-毒”关系研究［J］. 中草药， 2019 ， 50 （ 11 ）： 2656 - 2664 .

陶明宝，张乐，刘飞，等 . 含蒽醌类成分中药的安全性研究进展［J］. 中药药理与临床， 2016 ， 32 （ 6 ）： 238 - 243 .

王玉，杨雪，夏鹏飞，等 . 大黄化学成分、药理作用研究进展及质量标志物的预测分析［J］. 中草药， 2019 ， 50 （ 19 ）： 4821 - 4837 .

王浩，杨健，周良云，等 . 何首乌化学成分与药理作用研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2019 ， 25 （ 13 ）： 192 - 205 .

兰洁，文海若，黄芝瑛，等 . 何首乌蒽醌类单体成分致HK-2细胞毒性研究［J］. 中国药物警戒， 2023 ， 20 （ 6 ）： 616 - 622， 628 .

任历，曾滨阳，张诗缇，等 . 大黄总蒽醌对人肾小管上皮细胞毒性作用及相关机制研究［J］. 中药药理与临床， 2015 ， 31 （ 1 ）： 79 - 83 .

谢顺岚 . 大黄制剂联合参麦注射液治疗脓毒血症合并急性肾功能损伤32例［J］. 西部中医药， 2019 ， 32 （ 12 ）： 67 - 70 .

牛晓强 . 何首乌及其制剂相关药物性肝损伤临床分析［J］. 海峡药学， 2022 ， 34 （ 1 ）： 181 - 183 .

马庆峰，曾涛 . 雷公藤中成药制剂说明书修订要求［J］. 风湿病与关节炎， 2012 ， 1 （ 6 ）： 19 .

王丽丽，赵汉毅，王小荣，等 . 莲必治注射液致急性肾损害3例病例报道［J］. 中国当代医药， 2019 ， 26 （ 33 ）： 195 - 197 .

鲜中 . 常用马兜铃科中药中代表性马兜铃酸（AA-Ⅰ，AA-Ⅳa）的肾毒性差异及其机制研究［D］. 北京：中国中医科学院， 2023 .

史文慧，王艳梅，蒋黎，等 . 111例马兜铃酸肾病调查分析［J］. 药学实践与服务， 2024 ， 42 （ 1 ）： 38 - 42 .

沈义兰，汪年松，桂定坤 . 植物药相关急性肾损伤的研究进展［J］. 世界临床药物， 2021 ， 42 （ 10 ）： 819 - 828 .

王连心，王萌萌，黎元元，等 . 中成药药物警戒指南［J］. 中国中药杂志， 2024 ， 49 （ 16 ）： 4261 - 4265 .

刘福梅，张力，黎元元，等 . 医疗机构中药药物警戒体系建设指南［J］. 中国中药杂志， 2024 ， 49 （ 16 ）： 4266 - 4272 .

HOSOHATA K . Role of oxidative stress in drug-induced kidney injury ［J］. Int J Mol Sci ， 2016 ， 17 （ 11 ）： 1826 .

SURESHBABU A ， RYTER SW ， CHOI ME . Oxidative stress and autophagy： crucial modulators of kidney injury ［J］. Redox Biol ， 2015 ， 4 ： 208 - 214 . doi： 10.1016/j.redox.2015.01.001 http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2015.01.001 .

WANG Y ， ZHANG H ， CHEN Q ， et al . TNF-α/HMGB1 inflammation signalling pathway regulates pyroptosis during liver failure and acute kidney injury ［J］. Cell Prolif ， 2020 ， 53 （ 6 ）： e12829 .

KURTS C ， PANZER U ， ANDERS HJ ， et al . The immune system and kidney disease： basic concepts and clinical implications ［J］. Nat Rev Immunol ， 2013 ， 13 （ 10 ）： 738 - 753 .

TÁBARA LC ， POVEDA J ， MARTIN-CLEARY C ， et al . Mitochondria-targeted therapies for acute kidney injury ［J］. Expert Rev Mol Med ， 2014 ， 16 ： e13 . doi： 10. 1017/erm.2014.14 http://dx.doi.org/10.1017/erm.2014.14 .

YANG SH ， LEE JP ， JANG HR ， et al . Sulfatide-reactive natural killer T cells abrogate ischemia-reperfusion injury ［J］. J Am Soc Nephrol ， 2011 ， 22 （ 7 ）： 1305 - 1314 .

GHARAIE FATHABAD S ， KURZHAGEN JT ， SADASIVAM M ， et al . T lymphocytes in acute kidney injury and repair ［J］. Semin Nephrol ， 2020 ， 40 （ 2 ）： 114 - 125 .

查看原文

浏览量

下载量

CSCD

文章被引用时，请邮件提醒。

提交

工具集

关联资源

中医药干预TLR4/NLRP3信号通路治疗抑郁症的研究概况

运用多准则决策分析法的中药临床综合评价文献特征分析及设计要点

基于多模态大模型中医大数据平台的多中心社区获得性肺炎真实世界队列的构建与应用

“道-神-方”一体的中医哲学及实践路径

真实世界研究视角下功能性消化不良-肠易激综合征共病随机对照试验的现状分析及对策建议